Nei paesi occidentali il cancro del colon-retto (la porzione terminale del sistema digestivo) \u00e8 una delle neoplasie pi\u00f9 frequenti nella popolazione sia per incidenza che per mortalit\u00e0.<\/p>\n
Riconoscere le famiglie con neoplasia colorettale ereditaria permette di impostare una sorveglianza ottimale, ridurre la mortalit\u00e0 e migliorare la qualit\u00e0 di vita dei soggetti affetti.<\/p>\n
Recenti ricerche hanno dimostrato che le persone affette da neoplasia colorettale ereditaria, diagnosticata nel corso di un programma di sorveglianza, hanno una sopravvivenza eccellente.<\/strong><\/p>\n\n\n La Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP) \u00e8 caratterizzata dallo sviluppo di centinaia o migliaia di polipi adenomatosi nel colon-retto. I polipi cominciano ad apparire alla pubert\u00e0 (l\u2019intervallo \u00e8 per\u00f2 molto ampio e va dai 7 ai 36 anni). Sebbene ogni singolo polipo adenomatoso abbia una probabilit\u00e0 bassa di trasformazione maligna, la presenza di un elevato numero di polipi fa aumentare notevolmente il rischio di carcinoma del colon-retto. Infatti un carcinoma si verifica in oltre il 90% dei soggetti di et\u00e0 maggiore ai 40 anni non operati di colectomia. Nella FAP inoltre sono possibili manifestazioni extracoliche: polipi gastrici e\/o del piccolo intestino (in oltre il 50% dei casi), fibromi desmoidi, osteomi, anomalie dentarie, lesioni retiniche, tumori benigni dei tessuti molli (specialmente lipomi, cisti sebacee o epidermoidi) e raramente altri tumori (es. epatoblastoma in et\u00e0 pediatrica, cancro della tiroide, del sistema nervoso centrale).<\/p>\n\n\n\n La FAP \u00e8 causata da una mutazione del gene APC (cos\u00ec chiamato dalle iniziali delle parole inglesi: Adenomatous Polyposis Coli). In questa forma, la probabilit\u00e0 di trasmettere alla prole la mutazione genetica \u00e8 del 50%. Quando una mutazione viene riscontrata, essa conferma la diagnosi nel soggetto in cui \u00e8 stata riscontrata e pu\u00f2 essere utilizzata per ottimizzare la diagnosi preclinica nella famiglia, distinguendo i soggetti malati che svilupperanno la poliposi (hanno la stessa mutazione presente in quella famiglia) dai soggetti con rischio uguale alla popolazione generale (non hanno ereditato la stessa mutazione).<\/p>\n\n\n\n SORVEGLIANZA CLINICA<\/strong><\/p>\n\n\n\n La sorveglianza clinica sui soggetti che hanno ereditato la mutazione inizia verso i 14 anni. Il soggetto portatore di mutazione viene sottoposto a rettosigmoidoscopia annuale. Dal momento in cui viene diagnosticata clinicamente la poliposi, i controlli successivi, annuali, consistono in colonscopie. Generalmente dopo i 20 anni viene programmata l\u2019asportazione profilattica del colon (o del colon e del retto). Oltre agli adenomi del colon, le manifestazione da controllare della FAP sono soprattutto gli adenomi del duodeno<\/strong> e i tumori desmoidi<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n CURA<\/strong><\/p>\n\n\n\n Dato che con il passare degli anni la presenza dei polipi del colon porta inevitabilmente alla loro trasformazione maligna, la terapia \u00e8 basata sull\u2019asportazione chirurgica di quel tratto intestinale. Siccome la probabilit\u00e0 di carcinoma \u00e8 vicina al 100%, \u00e8 consigliata la chirurgia profilattica (prima che vi sia evidenza clinica di tumore maligno) con asportazione chirurgica di tutto il colon. La colectomia totale si programma generalmente dopo i 20 anni di et\u00e0, a meno che il numero, le dimensioni o la displasia dei polipi non inducano ad anticipare l\u2019intervento. La colectomia pu\u00f2 comprendere o meno anche l\u2019asportazione del retto (coloproctectomia). In ogni caso il retto e la zona dell\u2019anastomosi colo-anale (se c\u2019\u00e8 stata anche l\u2019asportazione del retto) vanno controllati periodicamente. Alcuni farmaci antiinfiammatori e, pi\u00f9 recentemente, inibitori delle COX2, sono stati utilizzati per ridurre numero e dimensioni degli adenomi duodenali e del retto residuo dopo la colectomia. L\u2019uso di questi farmaci pu\u00f2 avere effetti collaterali e in ogni caso non pu\u00f2 sostituire la sorveglianza endoscopica<\/p>\n\n\n\n Esiste una forma attenuata di FAP (A-FAP) che si distingue dalla forma classica per la presenza di un numero inferiore di polipi colici (generalmente tra 30 e 100), per la loro distribuzione prevalente al colon ascendente e trasverso e per un\u2019et\u00e0 pi\u00f9 tardiva sia dell\u2019insorgenza dei polipi sia della loro trasformazione carcinomatosa. La sorveglianza \u00e8 simile ai casi di FAP vera ma la terapia deve essere decisa caso per caso.<\/p>\n\n\n\n\n\n La MAP \u00e8 una malattia autosomica recessiva ed \u00e8 causata da una mutazione su entrambi gli alleli del gene MutYH. Le manifestazioni coliche possono essere raramente simili alla FAP, ma molto pi\u00f9 frequentemente la MAP determina una forma di poliposi attenuata (10-90 polipi); il rischio di carcinoma del colon retto non \u00e8 ben quantificabile, ma \u00e8 molto elevato anche se la trasformazione maligna non \u00e8 sicura come nel caso della FAP. La chirurgia profilattica non \u00e8 lo standard per tutti i pazienti con MAP e deve essere considerata caso per caso; in parte dei casi colonscopie ripetute con numerose polipectomie endoscopiche possono controllare la malattia. MAP \u00e8 una malattia recessiva e quindi la malattia pu\u00f2 essere trasmessa alla prole solo se entrambi i genitori sono portatori sani (un solo allele malato) e malati (due alleli malati); siccome la mutazione genetica del gene MAP \u00e8 rara nella popolazione, la probabilit\u00e0 di trasmettere la poliposi alla prole \u00e8 molto bassa.<\/p>\n\n\n\n\n\n La sindrome del carcinoma ereditario non poliposico (HNPCC), detta anche S. Lynch, \u00e8 la forma pi\u00f9 comune di predisposizione ereditaria al tumore colorettale (pi\u00f9 del 2% di tutti i casi di tumore colorettale). Il tumore colorettale che insorge in caso di HNPCC \u00e8 clinicamente indistinguibile dalle forme sporadiche, anche se sono spesso presenti alcune caratteristiche peculiari (localizzazione pi\u00f9 frequente al colon destro, et\u00e0 giovanile, aspetto istologico mucinoso, associazione ad altre neoplasie come endometrio, urotelio, sistema biliare, glioblastoma multiforme). I soggetti affetti da HNPCC (portatori di mutazione patogena) hanno un rischio pari all\u201970% di sviluppare un tumore al colon-retto; le donne hanno un rischio di circa il 60% di sviluppare un tumore dell\u2019endometrio. C\u2019\u00e8 anche un rischio aumentato di sviluppare tumori in altri organi (ovaio, stomaco, piccolo intestino, urotelio) e di ammalarsi di un secondo tumore del colon. Per le persone affette da HNPCC (soggetti con mutazione genetica riscontrata) sono stati sviluppati specifici protocolli di sorveglianza clinica.<\/p>\n\n\n\n CRITERI DIAGNOSTICI<\/strong><\/p>\n\n\n\n Criteri di Bethesda. Sono utilizzati per sospettare la sindrome di Lynch nell\u2019ambito dell\u2019intera popolazione dei pazienti con neoplasia del colon retto: casi di tumore colorettale o endometriale giovanili ( Esistono criteri per la diagnosi clinica della sindrome di Lynch, i criteri di Amsterdam. Si pu\u00f2 effettuare la diagnosi di sindrome di Lynch in una famiglia se si verificano le tre seguenti condizioni: ci sono tre soggetti affetti da carcinoma colorettale, o endometriale o da altre neoplasie (ovaio, stomaco, piccolo intestino, urotelio); uno di questi soggetti \u00e8 parente di 1\u00b0 grado con gli altri due; uno di questi soggetti si \u00e8 ammalato prima dei 50 anni.<\/p>\n\n\n\n Esistono anche test immunoistochimici (IHC) o molecolari (instabilit\u00e0 dei microsatelliti \u2013 MSI) per sospettare la sindrome di Lynch. Dopo una diagnosi clinica di sindrome di Lynch o dopo un test MSI o IHC che indica la possibilit\u00e0 della sindrome di Lynch, \u00e8 opportuno eseguire una consulenza genetica ed eventualmente uno studio genetico completo per cercare una possibile mutazione in uno dei geni del MMR. Quando una mutazione viene riscontrata, essa conferma la diagnosi e pu\u00f2 essere utilizzata per ottimizzare la diagnosi preclinica nella famiglia del soggetto, distinguendo i familiari ad alto rischio di tumore coloretale, endometriale, etc (hanno la stessa mutazione presente nella famiglia), dai familiari con rischio uguale alla popolazione generale (non hanno ereditato la stessa mutazione). In una parte delle famiglie che soddisfano i criteri di Amsterdam, quindi i criteri per la diagnosi clinica della sindrome di Lynch, non si riscontra instabilit\u00e0 dei microsatelliti e non si trova una mutazione nei geni del MMR. Queste famiglie verosimilmente non hanno la sindrome di Lynch, hanno un rischio di tumori del colon e di tumori extracolici pi\u00f9 basso rispetto ai soggetti con HNPCC e per loro \u00e8 stato coniato il termine di \u201cportatori di tumore colorettale familiare di tipo X\u201d.<\/p>\n\n\n\n SORVEGLIANZA CLINICA<\/strong><\/p>\n\n\n\n I soggetti portatori di mutazione sono invitati a eseguire una colonscopia completa a partire dai 20-25 anni di et\u00e0 e a ripeterla ogni 12-18 mesi. Per le donne \u00e8 utile anche una valutazione ginecologica approfondita, annuale. La sorveglianza di altre neoplasie va discussa caso per caso. Per i soggetti portatori di tumore colorettale familiare di tipo X, siccome la mutazione non \u00e8 stata riscontrata nella famiglia, il test genetico non pu\u00f2 essere utilizzato per ottimizzare la sorveglianza nella famiglia, pertanto sono da sorvegliare tutti i parenti di 1\u00b0 grado dei soggetti malati di cancro. Il rischio di cancro \u00e8 pi\u00f9 basso, quindi la sorveglianza inizia 10 anni prima dell\u2019et\u00e0 in cui si \u00e8 ammalato il pi\u00f9 giovane della famiglia e prosegue con colonscopie ogni 3 anni.<\/p>\n\n\n\n CURA<\/strong><\/p>\n\n\n\n Non esistono linee guida per il trattamento dei soggetti con sindrome di Lynch. Ovviamente ogni soggetto ammalato di tumore e giudicato curabile va operato. La colectomia profilattica non \u00e8 lo standard del trattamento dei soggetti con HNPCC, ma una volta che c\u2019\u00e8 un\u2019indicazione chirurgica per la presenza di un tumore del colon retto va offerta e discussa con il paziente la colectomia totale, invece di una resezione segmentaria, per limitare il rischio di tumori metacroni. Allo stesso modo, in donne portatrici di mutazione che siano in et\u00e0 peri\/post menopausale, deve essere discussa e pu\u00f2 essere offerta la isteroannessiectomia profilattica per ridurre il rischio di carcinoma dell\u2019endometrio e dell\u2019ovaio. La somministrazione profilattica quotidiana e prolungata di acido acetilsalicilico \u00e8 una misura di chemoprevenzione accettata da molti, ma non da tutti i centri.<\/p>\n\n\n\n\n\n La sindrome di Peutz-Jeghers \u00e8 un malattia ereditaria autosomica dominate, dovuta a una mutazione del gene STK1\/LKB1, caratterizzata da pigmentazione mucocutanea (specialmente in corripondenza della bocca e sulle dita), da poliposi gastrointestinale (i polipi sono amartomi, non adenomi); si correla a un aumentato rischio di neoplasie maligne. Nella storia dei pazienti con Peutz Jeghers spesso vi sono interventi di resezione intestinale in et\u00e0 pediatrica per intussuscezione dovuta alla presenza di polipi del piccolo intestino. L\u2019et\u00e0 media in cui si sviluppa un carcinoma \u00e8 intorno ai 40 anni, le femmine sono colpite pi\u00f9 dei maschi. Il rischio \u00e8 aumentato specialmente per carcinoma del pancreas, della cervice uterina, del colon, mammella tiroide, testicolo.<\/p>\n\n\n\n\n\n La sindrome Poliposi giovanile \u00e8 un malattia ereditaria autosomica dominate, dovuta a una mutazione del gene SMAD4 o BMPR1A (mutazione riscontrata in circa il 60 % dei casi) caratterizzata dallo sviluppo di polipi che sono amartomi, con caratteristiche istologhice peculiari, che si sviluppano nello stomaco e piccolo intestino ma soprattutto nel colon. Il rischio di cancro riguarda soprattutto il colon retto, ma anche stomaco e duodeno devono essere periodicamente sorvegliati. La mutazione di SMAD4 \u00e8 comune alla teleangectasia emorragica ereditaria, che deve essere quindi considerata in questi pazienti.<\/p>\n\n\n\n\nSindromi principali<\/h2>\n\n\n\n
\n
FAP ATTENUATA <\/strong><\/h4>\n\n\n\n