LA DOTT.SSA LONARDI ILLUSTRA I NUOVI DATI SULL’EFFICACIA DELL’IMMUNOTERAPIA NEL TUMORE SQUAMOSO DELL’ESOFAGO
Il tumore dell’esofago è una delle neoplasie a prognosi peggiore. In Italia, nel 2020, sono stati stimati 2.400 nuovi casi (1.700 uomini e 700 donne). Oltre la metà delle diagnosi avviene in fase avanzata, quando la malattia è più difficile da trattare: la sopravvivenza a 5 anni è del 12% negli uomini e del 17% nelle donne. Di qui la necessità di nuove soluzioni per controllare la malattia a lungo termine.
Tra queste, particolarmente promettente sembra essere l’immunoterapia, come evidenziato dai dati aggiornati dello studio CheckMate-648, presentati il 4 giugno al Congresso della Società Americana di Oncologia Clinica (ASCO), in corso a Chicago. «Il tumore squamoso dell’esofago è una malattia per anni considerata priva di opzioni realmente efficaci – spiega la Dott.ssa Sara Lonardi, Direttore f.f. dell’Oncologia 3 dello IOV – Infatti la chemioterapia standard di prima linea, costituita da una doppietta di farmaci, non migliora molto la prognosi, che rimane sfavorevole con una sopravvivenza mediana che non supera i 10 mesi. Nello studio CheckMate-648 sono state coinvolte 970 persone, affette da tumore dell’esofago a cellule squamose avanzato o metastatico e mai trattate in precedenza. L’analisi primaria aveva già evidenziato il beneficio in sopravvivenza globale, che è quasi raddoppiata grazie ai regimi immunoterapici in prima linea rispetto alla sola chemioterapia. In particolare, la sopravvivenza a un anno, nella popolazione di pazienti con espressione tumorale di PD-L1 pari o superiore all’1%, è passata dal 37% con lo standard di cura al 58% con la combinazione di immunoterapia e chemioterapia e al 57% con la duplice immunoterapia».
«Le nuove analisi – continua Lonardi – confermano come la molecola immunologica nivolumab associata a chemioterapia e la duplice immunoterapia costituita da nivolumab più ipilimumab possano cambiare la pratica clinica nel trattamento della malattia in fase avanzata. Questo tipo di carcinoma è molto aggressivo e, con la progressione della malattia, diventa sempre più sintomatico e difficile da trattare. Per questo ogni miglioramento nel controllo della malattia nelle sue fasi iniziali è di grande valore. Come in tanti studi di immunoterapia in diverse neoplasie, anche nel carcinoma dell’esofago si dimostra un beneficio di questo approccio prolungato per tutta la storia di malattia, con un gruppo di pazienti che presenta un vantaggio di sopravvivenza a lungo termine. Oltre ciò, la nuova analisi dimostra che il rischio di progressione a linee di terapia successive alla prima (PFS2) si è ridotto del 36% con la combinazione nivolumab chemioterapia e del 26% con nivolumab e ipilimumab, rispetto al braccio di sola chemioterapia standard. Inoltre, si conferma l’ottima tollerabilità di questo approccio».
Nel 2020, in Italia, vivono 7.100 persone dopo la diagnosi. «L’abuso di alcol e l’abitudine al fumo di sigaretta sono strettamente connessi alla forma squamosa – conclude Lonardi – Troppi pazienti scoprono la malattia in stadio avanzato, non più operabile. E sono persone molto fragili, talvolta marginalizzate per la dipendenza dall’alcol, spesso colpite anche da altre malattie, con una bassa qualità di vita. Da qui la necessità di terapie efficaci e tollerabili. La duplice immunoterapia con nivolumab ed ipilimumab è il primo trattamento “chemo-free” ad aver dimostrato un beneficio in sopravvivenza e un controllo della malattia che, in base ai dati aggiornati dello studio CheckMate-648, si prolunga nelle linee successive di terapia. Esso può quindi rappresentare un’alternativa terapeutica efficace in persone che non tollerano la chemioterapia per le condizioni generali di salute compromesse».
GRUPPO GASTROINTESTINALE: BEN 15 I LAVORI DI RICERCA PRESENTATI
La Dott.ssa Lonardi coordina anche, insieme alla collega Francesca Bergamo dell’Oncologia 1 (diretta dalla Dott.ssa Vittorina Zagonel), il gruppo IOV sulle neoplasie gastrointestinali, che all’ASCO ha presentato complessivamente 15 lavori di ricerca clinica e traslazionale. L’attiva partecipazione dello IOV al congresso di Chicago conferma l’ampia offerta di trattamenti innovativi per pazienti affetti da tali tumori, grazie ai numerosi studi clinici e alle consolidate collaborazioni nazionali e internazionali.
In particolare, sono stati presentati i risultati dello studio multicentrico TRIPLETE, coordinato dal gruppo nazionale GONO, che ha studiato una strategia di prima linea di trattamento intensivo (tripletta di chemioterapia in associazione all’anticorpo panitumumab) vs lo standard (doppietta di chemioterapia e panitumumab), nei pazienti con malattia avanzata del colon senza mutazioni a carico dei geni RAS e BRAF.
La popolazione con mutazione di RAS/BRAF è invece oggetto del trial NIVACOR: studio multicentrico, promosso dal gruppo cooperativo GOIRC, che prevede il trattamento di prima linea con immunoterapia, bevacizumab e tripletta di chemioterapia (FOLFOXIRI), raggiungendo l’obiettivo primario del tasso di risposte. In entrambi questi studi, lo IOV ha contribuito arruolando il maggior numero di pazienti fra i centri coinvolti.
A 5 anni di follow up, viene inoltre confermato lo straordinario beneficio a lungo termine dell’immunoterapia nei pazienti con neoplasia del colon-retto avanzata e con instabilità dei microsatelliti, trattati con nivolumab +/- ipilimumab (studio CA209-142), così come, sebbene con risultati meno entusiasmanti, anche nei pazienti con epatocarcinoma trattati con pembrolizumab (studio KEYNOTE-224). Lo studio internazionale, multicentrico, FIDES-01, dimostra risultati promettenti di deranzatinib nel tumore delle vie biliari con riarrangiamento del gene FGFR2, aumentando potenzialmente le opzioni di terapia mirata per questa rara e difficile patologia.
Diversi studi di tipo traslazionale sono stati condotti per giungere a una migliore comprensione delle caratteristiche molecolari di particolari sottogruppi di tumore gastrointestinale, al fine di definirne il comportamento, predire la risposta ai trattamenti e personalizzare la strategia terapeutica. Tra questi, l’analisi traslazione dello studio ATEZOTRIBE sul tumore del colon trattato con immunoterapia e chemioterapia; gli studi su tumori del colon con instabilità dei microsatelliti con o senza mutazione dei geni RAS/BRAF, che hanno sottolineato l’importanza dell’interazione con il microambiente tumorale; lo studio HEROES, studio monocentrico condotto dallo IOV, mirato allo studio di un sottogruppo raro di tumore del colon con iperespressione della proteina HER-2.
È proprio su questo particolare sottogruppo di tumore del colon-retto che la Dott.ssa Lonardi è stata invitata a tenere la relazione “HER2 in colorectal cancer: are we there yet?”.
Tra gli studi promossi e coordinati dallo IOV vi sono anche PREDATOR, che ha come protagonista la biopsia liquida, e PROSECCO, multicentrico, che ha invece studiato le caratteristiche cliniche e tissutali di pazienti con malattia gastro-esofagea ed instabilità dei microsatelliti sottoposti a terapia preoperatoria.
GLI STUDI SUL MELANOMA EFFETTUATI DALLA DOTT.SSA VANNA CHIARION SILENI
La Dott.ssa Vanna Chiarion Sileni, oncologo della UOC Oncologia 2, ha presentato ad ASCO 2022 diversi studi, fra cui i risultati preliminari sui primi 78 pazienti valutabili dei 161 previsti e già arruolati nel progetto Magnetic, vincitore del bando di ricerca ministeriale e del bando IOV finanziato con i fondi del 5X1000.
Obiettivo dello studio è l’identificazione di marcatori immunologici circolanti (chiamate citochine) nei pazienti con melanoma e neoplasia polmonare, trattati con immunoterapia, che siano predittivi di attività, efficacia o resistenza al trattamento, e le variazioni in rapporto a sesso, età e sede di metastasi. Lo studio è coordinato dal gruppo melanoma dello IOV con la partecipazione del gruppo neoplasie polmonari e delle oncologie mediche di Treviso, Belluno e Mestre-Venezia. Tutte le analisi sono effettuate dal CRIBT (Centro Regionale per l’Identificazione di Biomarcatori Tumorali) di Venezia. I risultati preliminari, su circa il 50% dei pazienti entrati in studio, sono già significativi e indicano che livelli più alti al basale e dopo il primo ciclo di alcune citochine sono predittivi di minor attività ed efficacia.
Sono già in fase di studio inibitori specifici di queste due citochine e sono previste ulteriori analisi per interpretare le relazioni fra le diverse citochine e i dati clinici correlati a maggiore o minore efficacia, con vari possibili sviluppi. L’analisi rispetto al sesso e all’età è volta a comprendere i meccanismi di diversa sensibilità all’immunoterapia osservati negli studi clinici in rapporto a questi due fattori.
Il secondo studio presentato dalla Dott.ssa Chiarion ha riguardato l’aggiornamento a 2 anni del trattamento adiuvante con il farmaco “pembrolizumab” nei pazienti con melanoma in II stadio. I dati, già pubblicati con un follow-up più corto, hanno portato alla registrazione del farmaco, in questa indicazione, da parte di FDA (in corso la valutazione EMA). I pazienti entrati in studio hanno avuto l’opportunità di ricevere una terapia significativamente efficace nel ridurre il rischio di recidiva almeno 4 anni prima della sua disponibilità sul mercato e hanno contribuito all’acquisizione dei dati per la sua commercializzazione. Su questo studio è stato inoltre presentato un poster sulla qualità di vita dei pazienti. Trattandosi di terapia adiuvante in pazienti che stanno bene, monitorare il suo impatto sulla qualità di vita è fondamentale sia per i pazienti sia per gli oncologi che si troveranno in futuro a proporre e discutere la terapia.
Un terzo studio che vede fra gli autori il team della Dott.ssa Chiarion valuta l’associazione di terapia immune e target, che ha una tossicità importante nei pazienti con melanoma e metastasi cerebrali. In questa situazione le terapie disponibili non sono soddisfacenti e la ricerca, per quanto difficile per le caratteristiche stesse della malattia, è fondamentale.
È stato infine presentato, come poster, l’aggiornamento a 78 mesi di follow-up dell’associazione “nivolumab-ipilimumab” nel melanoma metastatico. Questo studio, che vede lo IOV come leader mondiale per il numero di pazienti inserito, ha portato alla registrazione in tutto il mondo di questa combinazione che dal 2012-2013, anno di chiusura dello studio, ha permesso a molti pazienti una lunga sopravvivenza o la guarigione. Pur non trascurando la tossicità, che supera il 50%, essa rimane ad oggi la combinazione più utilizzata e di riferimento.
I CONTRIBUTI DELL’ONCOLOGIA 2: GUARNERI, DIECI E PASELLO PRESENTANO STUDI SULLE PATOLOGIE MAMMARIA E TORACICA
I contributi dell’UOC Oncologia 2 all’importante congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) vede come protagonisti gli studi sulla patologia mammaria e toracica.
La Prof.ssa Maria Vittoria Dieci è coinvolta nel programma educazionale con una “case-based discussion” sul tema della gestione delle pazienti con carcinoma mammario a istologia rara, esaminando le caratteristiche molecolari e cliniche del carcinoma lobulare pleomorfo.
La Prof.ssa Dieci ha poi affiancato il Direttore dell’Oncologia 2, la Prof.ssa Valentina Guarneri, nella presentazione dei risultati di un’analisi condotta nel contesto dello studio randomizzato “ShortHER”, dedicato a pazienti con tumore mammario HER2-positivo. L’analisi verte su 779 pazienti con tumore HER2+ e a recettori ormonali positivi, tutte trattate nell’ambito del protocollo clinico con chemioterapia adiuvante e terapia anti-HER2. I risultati mostrano come il tipo di terapia ormonale adiuvante abbia un impatto prognostico. Nel dettaglio, le pazienti che hanno ricevuto solo un inibitore dell’aromatasi mostrano una migliore sopravvivenza libera da malattia rispetto alle pazienti trattate con tamoxifene o tamoxifene ed inibitore dell’aromatasi in sequenza. Inoltre, nel sottogruppo di pazienti in premenopausa l’utilizzo di farmaci analoghi per indurre una soppressione ovarica si associa a un miglioramento della prognosi. Questi risultati forniscono informazioni utili nella pratica clinica per guidare la scelta della terapia ormonale per pazienti con tumore mammario HER2+ a recettori ormonali positivi.
Un ulteriore studio, presentato dalla Dott.ssa Giulia Pasello, riguarda il carcinoma polmonare in stadio III. Lo studio include un gruppo eterogeneo di scenari clinici, suscettibili di un trattamento integrato multidisciplinare. Attualmente, le decisioni cliniche sono assunte in relazione alla stadiazione di malattia e alle informazioni sulla tipizzazione istologica.
Il gruppo multidisciplinare di oncologia toracica ha disegnato uno studio retrospettivo e prospettico per l’identificazione dei biomarcatori predittivi e prognostici sfruttando la radiomica, una disciplina che esegue analisi informatiche delle immagini radiologiche al fine di acquisire informazioni aggiuntive e fruibili nella pratica clinica.
Lo studio, i cui risultati preliminari sono stati presentati proprio ad ASCO 2022, ha estratto e analizzato, sulle immagini radiologiche dei primi 59 pazienti arruolati, le caratteristiche radiomiche, individuando quelle abili nella discriminazione tra diverse caratteristiche cliniche e istologiche-molecolari, e nella predizione di risposta al trattamento. Lo studio sta proseguendo su una casistica più ampia per analisi di correlazione radiomiche e clinico-patologiche e di associazione tra caratteristiche radiomiche e beneficio clinico dai trattamenti oncologici integrati.
LA DOTT.SSA BRUNELLO ESPONE I RISULTATI DI UNO STUDIO SULLA CHEMIOTERAPIA PRE-OPERATORIA CON TRABECTIDINA NEI PAZIENTI CON LIPOSARCOMA MIXOIDE
La Dott.ssa Antonella Brunello dell’Oncologia 1 ha presentato ad ASCO lo studio no-profit multicentrico “STS 10.01” di Italian Sarcoma Group, di cui lo IOV è tra i membri più attivi. Lo studio ha confrontato, nei pazienti affetti da sarcoma degli arti o del tronco, localizzato, ad alto rischio di recidiva, un regime di chemioterapia standard VS un regime di chemioterapia, differenziato secondo il sottotipo istologico del sarcoma per 3 cicli prima dell’intervento chirurgico.
Per il sottotipo liposarcoma mixoide ad alto grado il regime standard di chemioterapia con epirubicina e ifosfamide è stato confrontato con un regime a base di trabectedina, farmaco particolarmente attivo in questo tipo di sarcoma e caratterizzato da un miglior profilo per quanto riguarda la tollerabilità. In tutto sono stati arruolati 56 pazienti trattati con regime di chemioterapia standard e 45 pazienti trattati con il regime di chemioterapia con trabectedina. Non sono state riscontrate differenze significativamente diverse nella sopravvivenza libera da recidiva a 5 anni (73% VS 86%) e nella sopravvivenza globale a 5 anni (88% VS 90%).
La terapia con trabectedina è stata confermata essere associata a minori effetti avversi, in particolare minor tossicità ematologica, mucosite, nausea e vomito, mentre come atteso è risultata associata a più frequente rialzo delle transaminasi.
Questo studio conferma la potenziale utilità di una chemioterapia pre-operatoria con trabectedina nei pazienti con liposarcoma mixoide ad alto rischio di recidiva per i quali è indicata la chemioterapia pre-operatoria.
DUE GLI STUDI SUL GLIOBLASTOMA ILLUSTRATI DAL DOTT. GIUSEPPE LOMBARDI
Il dott. Giuseppe Lombardi, dirigente medico dell’UOC Oncologia 1 e referente per la neuro-oncologia, ha presentato un primo lavoro intitolato “NEXT-GENERATION SEQUENCING (NGS) FOR IDENTIFYING ACTIONABLE MOLECULAR ALTERATIONS IN NEWLY DIAGNOSED AND RECURRENT IDHwt-GLIOBLASTOMA (GBM) PATIENTS: A LARGE MONO INSTITUTIONAL EXPERIENCE” ideato e coordinato dallo IOV. Esso ha valutato il ruolo dell’analisi genetica estesa (NGS) nell’identificare alterazioni molecolari che possono essere utilizzate come bersaglio per nuovi trattamenti oncologici definiti “Target” in pazienti con glioblastoma IDH wild-type.
Sono stati analizzati ben 419 casi seguiti allo IOV, dei quali 351 alla diagnosi e 68 alla recidiva. I risultati evidenziano come tali alterazioni molecolari possono essere presenti in un’ampia percentuale dei casi (ad esempio alterazione del gene CDKN2A/B nel 52%, PTEN loss nel 27%, PIK3CA 18%, FGFR1-3 7%, BRAF 2%). Lo studio conferma l’importanza di eseguire questo tipo di analisi per consentire a pazienti con patologia aggressiva di beneficiare di nuovi trattamenti.
Sono poi stati presentati i risultati preliminari dello studio “PHASE II MULTICENTRIC ITALIAN TRIAL ON REPOSITIONING OF THE ANTIPSYCHOTIC DRUG CHLORPROMAZINE AND ITS COMBINATION WITH TEMOZOLOMIDE IN MGMT UNMETHYLATED GLIOBLASTOMA PATIENTS: THE RACTAC TRIAL” che ha analizzato l’efficacia della combinazione clorpromazina + temozolomide in pazienti con nuova diagnosi di glioblastoma e MGMT non metilato. Si tratta di uno studio multicentrico in cui lo IOV ha arruolato il maggior numero di pazienti.