Le neoplasie ereditarie/familiari del rene costituiscono il 3-5% di tutti i carcinomi a cellule renali (RCC) che a loro volta rappresentano il 2% dei tumori dell’adulto.
Oltre a forme di RCC familiare, sono descritte in letteratura diverse sindromi genetiche che predispongono a neoplasie renali. Nonostante la rarità di queste sindromi (la loro incidenza annuale è inferiore a 1/1.500.000) la loro identificazione è molto importante per le conseguenze cliniche sul paziente e i suoi familiari. Infatti, l’identificazione di soggetti ad alto rischio consente di iniziare un’adeguata sorveglianza, portando a una diagnosi precoce e a un miglioramento della prognosi.
Consulenza genetica oncologica
La maggior parte degli specialisti ritiene che una persona con neoplasia renale debba effettuare una consulenza genetica oncologica nei seguenti casi:
- neoplasia renale a esordio precoce
- neoplasia renale bilaterale e/o multifocale
- neoplasia renale familiare (in familiari di primo e secondo grado);
- neoplasia renale associata, nello stesso soggetto o in un parente di 1° grado, a:
– feocromocitoma, emangioblastoma, neoplasia del sacco endolinfatico, cisti pancreatiche, paraganglioma
– formazioni cutanee (fibrofolliculomi, angiofibromi), cisti polmonari, pneumotorace
– leiomiomi cutanei e/o uterini precoci;
– iperparatiroidismo e/o fibromi ossificanti della mandibola
– polipi intestinali - angiomiolipomi renali,associati o meno a manifestazioni neurologiche (epilessia, calcificazioni endocraniche, amartomi SNC), cutanee (macchie ipocromiche, angiofibromi, fibromi ungueali) o rabdomiomi cardiaci;
Sindromi principali
La s. BHD è una sindrome genetica rara (prevalenza 1:200.000). Una persona affetta può aver ereditato il gene mutato da un genitore affetto oppure può essere il primo affetto della famiglia (mutazione “de novo”, 20% dei casi); per una persona affetta la probabilità di trasmettere il gene anomalo alla prole è del 50% a ogni gravidanza e indipendentemente dal sesso del nascituro.
La s. BHD è caratterizzata dalla predisposizione allo sviluppo di neoplasie renali e cutanee e di cisti polmonari.
- Le neoplasie renali sono tipicamente tumori a tipo istologico variabile, generalmente bilaterali, multifocali e a lenta crescita. Compaiono nel 10-30% dei soggetti con s. BHD e con età media di comparsa di circa 50 anni.
- Le lesioni cutanee sono piccole papule benigne (1-3 mm) biancastre e dure, asintomatiche, che compaiono dopo i 20 anni sulla cute del viso e del tronco, in corrispondenza dei follicoli piliferi.
- Le cisti polmonari sono presenti nel 98% dei casi; sono spesso asintomatiche, ma possono rompersi per la pressione inspiratoria, causando pneumotorace spontaneo (38% dei casi). Sono più frequentemente localizzate alle basi polmonari e non compromettono la funzione respiratoria.
CURA
La terapia è fondamentalmente chirurgica, rivolta all’asportazione delle neoplasie renali (chirurgia conservativa) e al trattamento del pneumotorace; raramente le lesioni cutanee richiedono un trattamento e generalmente solo a scopo estetico.
La s. HLRCC è una sindrome genetica caratterizzata dalla predisposizione allo sviluppo di neoplasie renali e di leiomiomi uterini e cutanei.
Le neoplasie renali sono tipicamente tumori singoli unilaterali, di tipo papillare relativamente aggressivo (meno frequentemente ipernefroma), e compaiono dopo i 30 anni, in circa il 20% dei soggetti. La terapia è fondamentalmente chirurgica, sia per i leiomiomi uterini che per le neoplasie renali (chirurgia conservativa). Le lesioni cutanee richiedono un trattamento solamente in caso di formazioni isolate molto dolenti, oppure a scopo estetico.
I leiomiomi sono neoplasie benigne dei tessuti molli che originano dalla muscolatura liscia. A livello cutaneo sono presenti nel 75% dei casi come piccoli noduli tondeggianti, del colore della pelle, di pochi mm; possono essere dolorosi al tatto, alla pressione o all’esposizione al freddo. La sede più comune sono le braccia, ma possono essere interessate anche le gambe, il tronco e il viso; di solito compaiono dopo i 10-12 anni e il loro numero, molto variabile, aumenta gradualmente negli anni.
A livello uterino i leiomiomi (che sono molto frequenti nella popolazione generale femminile, denominati comunemente fibromi) sono, in questa condizione, molto numerosi e a comparsa in età più precoce (2°-3° decade).
La s. HLRCC è una sindrome genetica relativamente poco frequente. Una persona affetta può aver ereditato il gene mutato da un genitore affetto oppure può essere il primo affetto della famiglia (mutazione “de novo”); per una persona affetta la probabilità di trasmettere il gene anomalo alla prole è del 50% ad ogni gravidanza e indipendentemente dal sesso del nascituro.
La sindrome del carcinoma papillare renale ereditario (HPRC) è una sindrome genetica caratterizzata dalla predisposizione allo sviluppo di neoplasie renali di tipo istologico caratteristico (carcinomi papillari tipo 1). Il carcinoma papillare del rene è un tumore renale non frequente, rappresentando il 10-15% dei carcinomi renali, e può essere sporadico (un solo soggetto affetto in famiglia) o familiare. Nella forma familiare compare generalmente dopo i 50 anni, anche se sono descritti casi a insorgenza giovanile (20-30 anni).
La sintomatologia d’esordio è comune alle altre neoplasie renali anche se generalmente resta a lungo asintomatico. Non sono associate patologie in altri organi o apparati.
La terapia è chirurgica, con un approccio il più possibile conservativo.
La sindrome del carcinoma papillare renale ereditario è una sindrome genetica rara a penetranza elevata (a 70 anni oltre il 90% dei soggetti che portano il gene mutato hanno manifestato neoplasie renali). Una persona affetta può aver ereditato il gene mutato da un genitore affetto oppure può essere il primo affetto della famiglia (mutazione “de novo”); per una persona affetta la probabilità di trasmettere il gene anomalo alla prole è del 50% ad ogni gravidanza e indipendentemente dal sesso del nascituro.
La Sclerosi Tuberosa (ST) è una sindrome neurocutanea, che interessa prevalentemente il sistema nervoso centrale e la cute, anche se frequentemente possono essere colpiti altri organi, come il cuore e i reni. È caratterizzata dall’insorgenza di neoformazioni benigne, denominate amartomi, in pressoché ogni organo, variabili per numero, dimensione e tendenza proliferativa.
I segni clinici più comuni sono:
- manifestazioni cutanee (macchie ipopigmentate o iperpigmentate, noduli o placche fibrose, angiofibroma facciale)
- fibromi gengivali o peri-ungueali
- manifestazioni a carico del sistema nervoso centrale (lesioni angio-gliomatose cerebrali, calcificazioni periventricolari)
- eplessia
- ritardo mentale
- amartoma retinico
- rabdomioma cardiaco
- più del 50% dei soggetti con ST sviluppa angiomiolipomi e cisti renali multipli.
La gravità clinica della sclerosi tuberosa è molto variabile e in parte età-dipendente.
La sclerosi tuberosa è condizione genetica non frequente (si manifesta in circa 1 persona su 15.000). Nel 14% dei casi la persona con sclerosi tuberosa ha ereditato la malattia da un genitore; nel restante 86% dei casi, invece, la malattia è dovuta ad un mutazione insorta in lui “de novo”, per cui nella famiglia non vi sono altre persone affette.
La malattia di von Hippel Lindau (VHL) è una condizione genetica relativamente rara (1:36.000 nati) e penetranza praticamente completa, anche se età dipendente (oltre 95% a 65 anni: cioè dopo i 65 anni quasi tutti gli individui che portano la mutazione manifestano segni clinici).
La sindrome VHL è caratterizzata dalla comparsa di neoplasie multiple che possono colpire diversi sistemi d’organo: occhio, sistema nervoso centrale, pancreas, rene, epididimo, surrene e paragangli.
La sindrome si presenta più frequentemente con lesioni dall’aspetto istologico di cisti benigne, tumori vascolari o carcinomi. Le neoplasie di più frequente riscontro sono:
- emangioblastomi della retina, del cervelletto e della colonna vertebrale (60-80% dei casi)
- cisti o neoplasie renali (carcinoma a cellule chiare del rene, 25-45%)
- feocromocitoma (10-20%)
- cisti e cistoadenomi epididimali (25-60%)
- cisti pancreatiche multiple (35-70%)
- tumori del sacco endolinfatico (10%).
SINTOMI
La sintomatologia è estremamente variabile a seconda dell’organo/sistema interessato: distacco di retina o disturbi visivi, sintomatologia neurologica relativa a neoplasia cerebellare o spinale (disturbi della marcia, atassia, cefalea), ipertensione arteriosa da feocromocitoma, coliche renali e/o ematuria per neoplasia renale.
Anche l’età d’insorgenza è molto variabile; mediamente i primi sintomi insorgono a circa 25 anni, anche se possono verificarsi casi con esordio in età infantile o oltre i 70 anni.
CURA
La terapia è fondamentalmente chirurgica, per cui è di grande importanza la sorveglianza clinico-radiologica specifica degli organi/sistemi interessati, per una diagnosi precoce. Sono in corso sperimentazioni che riguardano la terapia farmacologica delle neoformazioni renali e/o surrenali che con farmaci biologici mirati.
La sindrome di Cowden è una condizione genetica complessa che può esprimersi con un quadro clinico molto variabile.
I sintomi più frequenti sono gastrointestinali (polipi amartomatosi nel 90% dei casi), cutanei ( papule cutanee o mucose) e la macrocefalia (83%). Sono frequenti in questa condizione anche l’interessamento tiroideo (gozzo nel 75% dei casi, neoplasie tiroidee nel 35%), mammario (malattia fibrocistica nel 67%, neoplasia mammaria nell’85%) e cerebrale (amartoma cerebellare o sindrome di Lhermitte-Duclos).
Le neoplasie renali sono di tipo istologico variabile, più spesso singole, e si presentano nel 35% dei soggetti con sindrome di Cowden, a una età media di circa 40 anni.
La sindrome di Cowden è una condizione genetica rara (prevalenza 1:200.000) a penetranza quasi completa (90% a 20 anni, 99% a 30), cioè una proporzione molto elevata di soggetti che portano la mutazione manifestano segni clinici.
Una persona affetta può aver ereditato il gene anomalo da un genitore affetto, oppure può essere il primo della famiglia (mutazione “de novo”); per una persona affetta la probabilità di trasmettere il gene anomalo alla prole è del 50% a ogni gravidanza e indipendentemente dal sesso del nascituro.
Esistono famiglie nelle quali si osserva una ripetizione familiare di casi di neoplasia renale, generalmente carcinoma renale a cellule chiare, nella quale non sono presenti mutazioni in alcuno dei geni noti e per la quale non è tuttora noto il gene responsabile.
In questi casi, quindi, non è possibile eseguire un’analisi molecolare per identificare nella famiglia gli eventuali individui con predisposizione.
In una proporzione minore di queste famiglie è presente una traslocazione cromosomica tra un cromosoma 3 e un altro cromosoma (la più frequente è la traslocazione 3;8), che è associata ad aumentato rischio di sviluppare neoplasie renali; non vi è ancora una spiegazione per questa correlazione .