M6C2 – INNOVAZIONE, RICERCA E DIGITALIZZAZIONE DEL SERVIZIO SANITARIO NAZIONALE
C2 Investimento 2.1 – Valorizzazione e potenziamento della ricerca biomedica del SSN
L’obiettivo dell’investimento è di potenziare il sistema della ricerca biomedica in Italia, rafforzando la capacità di risposta dei centri di eccellenza nel settore delle patologie rare e favorendo il trasferimento tecnologico tra ricerca e imprese.
C2 Investment 2.1 – Strengthening and enhancing biomedical research in the NHS
The aim of the investment is to strengthen the biomedical research system in Italy, enhancing the response capacity of the centers of excellence in the rare disease field and promoting technology transfer between research and business.
Il Tamoxifen ha dimostrato essere un farmaco efficace per la prevenzione del carcinoma mammario in donne ad aumentato rischio (incluse le donne con diagnosi di iperplasia duttale atipica (ADH) o di neoplasia intraepiteliale della mammella (IEN). Il nostro gruppo di ricerca ha condotto diversi studi clinici focalizzandosi sul concetto di dose ottimale di tamoxifen, in grado di mantenerne l’efficacia riducendo gli effetti collaterali. Il Tamoxifen a basso dosaggio (5mg/die), o LDT, dato per 3 anni dimezza gli eventi di recidiva in donne con pregressa IEN ed il beneficio si mantiene anche dopo 7 anni dalla fine dell’assunzione del trattamento senza differenze di eventi avversi seri rispetto al placebo. Grazie a questi risultati esistono linee guida internazionali che includono già il LDT per il trattamento delle neoplasie intra epiteliali.
LDT modula favorevolmente diversi biomarcatori noti di rischio di tumore (ad es. IGF-I, SHBG, hs-CRP). In particolare abbiamo dimostrato che a questo dosaggio induce una variazione mediana assoluta di SHBG circolante pari a 20 nmol/L sia in pre- che in post-menopausa ed i livelli di tale proteina sono inversamente associati all’insorgenza di eventi mammari.
È sempre più evidente il ruolo dell’indice di massa corporea (BMI) e della sindrome metabolica come fattori di rischio per le principali patologie croniche. Cambiamenti nello stile di vita possono modulare tali fattori di rischio, e l’effetto sulla modulazione del microbiota attraverso un diverso regime alimentare può anch’esso contribuire alla prevenzione del carcinoma mammario.
La densità mammografica (MD) elevata è un noto fattore di rischio per il tumore mammario ed è stato dimostrato che può essere modificata attraverso attività fisica e dieta e LDT.
L’aumento di peso accumulato durante la vita adulta aumenta il rischio di varie patologie croniche, incluso il tumore mammario come dimostrato nello studio americano WHI, dove i livelli di grasso corporeo misurati con DXA erano associati ad un aumentato rischio di tumore mammario dopo un f-up mediano di 16 anni.
L’ipertrofia degli adipociti mammari correla con uno stato infiammatorio del tessuto adiposo bianco, con un aumento della espressione della aromatasi e con un aumento dei livelli di leptina.
La restrizione calorica e/o il digiuno intermittente (IF) si stanno dimostrando approcci interessanti che impattano sullo stato di salute agendo sull’invecchiamento cellulare e su alcuni fattori di rischio.
Il digiuno comporta generalmente una diminuzione dei livelli di glicemia nel sangue e di glicogeno epatico, accompagnato da uno switch metabolico in cui gli acidi grassi liberi vengono utilizzati come fonte energetica principale. In base al tipo di restrizione ed alla sua durata, gli acidi grassi vengono metabolizzati, risultando in un aumento dei livelli circolanti di corpi chetonici e di adiponectina ed una diminuzione di leptina ed inducendo un effetto positivo su vari marcatori metabolici. Una restrizione calorica intermittente pari al 25% del normale apporto calorico per due giorni alla settimana, in un gruppo di donne in premenopausa obese o in sovrappeso ha dimostrato un effetto comparabile al trattamento “standard” di restrizione calorica per quanto riguarda perdita di peso, livelli di insulina a digiuno, resistenza insulinica, leptina, rapporto leptina/adiponectina, free androgen index, markers infiammatori, profilo lipidico, modulazione della pressione arterioso, aumento di SHBG, IGFBP1 e -2.
Il digiuno ha già dimostrato di intensificare gli effetti positivi di diversi trattamenti farmacologici. Il digiuno e/o il digiuno intermittente possono ridurre il c-peptide serico, IGF1, IGFBP3 e i livelli di leptina ed aumentare quelli di IGFBP1. E’ stato anche dimostrato che in pazienti con tumore mammario ormono-responsivo in terapia adiuvante e IF, si alzano i livelli di adiponectina che esercita effetti anti tumorali. Non da ultimo, sia il digiuno che il digiuno intermittente prevengono l’iperplasia endometriale. Nel modello animale, questi effetti di lunga durata sono tutti associati ad una attività antitumorale. Complessivamente questi risultati supportano il razionale di investigare ulteriormente l’associazione tra questi diversi approcci.
Obiettivo principale dello studio: verificare se LDT aumenti i livelli di proteina SHBG più dell’intervento di modifica dello stile di vita (LI) con o senza restrizione calorica intermittente (ICR) dopo 6 mesi di intervento
Gli obiettivi secondari sono:
- verificare se ICR moduli significativamente gli endpoints principale e secondari incluso HOMA-index, markers infiammatori, profilo lipidico, rapporto Adiponectina/Leptina (A/L), qualità di vita (QoL), Body mass index (BMI), composizione corporea, sicurezza e tossicità;
- verificare se LDT moduli significativamente gli endpoint secondari, incluso HOMA-index, markers infiammatori, profilo lipidico, rapporto A/L, QoL, BMI, composizione corporea, sicurezza e tossicità;
- studiare le differenze di composizione del microbiota fra bracci e l’effetto dei cambiamenti del microbiota sulla qualità di vita tenendo in considerazione i biomarcatori circolanti, citochine, immunomodulatori e proteine seriche infiammatorie;
- valutare le modificazioni di densità mammaria legate a LDT vs LI, con o senza ICR. Questo obiettivo sarà studiato in un sottogruppo di partecipanti in quanto non tutte le partecipanti eseguiranno una mammografia data la giovane età di ingresso in studio.
Tamoxifen is an effective agent for breast cancer (BC) prevention in women at-increased risk, including women with a diagnosis of atypical ductal hyperplasia (ADH) and breast intraepithelial neoplasia (IEN). Our group has conducted several phase II and III trials focusing on the concept of the optimal tamoxifen dose, able to maintain efficacy, while minimizing side effects. Tamoxifen at 5 mg/d (low dose tamoxifen, LDT) for 3 years can halve breast events recurrence in women with an intraepithelial neoplasia and the beneficial effect is maintained after 7 years from treatment cessation. Out of this study, international guidelines include the use LDT for intraepithelial neoplasia.
LDT has a favorable effect on several established BC risk biomarkers (e.g. IGF-I, SHBG, hs-CRP). Specifically, our group observed an absolute median change in serum SHBG of 20 nmol/L both in pre- and postmenopausal women. Notably, SHBG levels were inversely associated with breast neoplastic event.
Evidence has clearly demonstrated the importance of BMI and metabolic syndrome as risk factors for major chronic diseases. Lifestyle changes may reduce these risk factors, and microbiota modulation by a healthier diet may contribute to cancer prevention.
Mammographic breast density (MD) is a risk factor for BC. It increases with hormone replacement therapy and may decrease with physical activity and diet. MD reduction after standard tamoxifen dose (20 mg/d) is an excellent predictor of response in the preventive setting. Notably, we have shown that LDT decreased MD by 20%.
Excess weight or weight gain during adult life increase the risk of several diseases, including BC. In a large cohort of postmenopausal women with normal BMI enrolled in the Women’s Health Initiative randomized clinical trial, higher body fat levels measured by dual-energy x-ray absorptiometry were associated with increased risk of invasive BC at a median follow-up of 16 years. Breast adipocyte hypertrophy correlates with white adipose tissue inflammation, increased expression of aromatase, the rate-limiting enzyme for estrogen biosynthesis, and higher serum leptin concentrations.
Caloric restriction and/or intermittent fasting (IF) is an emerging approach to affect health span by acting on cellular aging and disease risk factors.
Fasting typically results in a decrease in serum glucose and depletion of hepatic glycogen, accompanied by a switch to a metabolic mode in which glucose, ketone bodies and free fatty acid are used as energy sources. Depending on the severity and length of the restriction, fatty acids are metabolized, leading to an increase in circulating ketone bodies and adiponectin and a lowering of circulating leptin, showing a positive effect on metabolic markers.
Intermittent energy restriction (25% of the normal caloric intake 2 days per week) in a group of premenopausal overweight and obese women was effective as traditional energy restriction with regard to weight loss, fasting insulin, insulin resistance, leptin, the leptin/adiponectin ratio, free androgen index, inflammatory markers, lipids, blood pressure, increases in SHBG, IGFBP1 and -2.
Fasting has been found to potentiate the effects of several anticancer treatments, and early clinical studies indicated that patients may benefit from the association of cancer treatment and fasting. Fasting or IF diets can reduce serum c-peptide, IGF1, IGFBP3 and leptin levels, while increase IGFBP1. Additionally, it has been shown that, in patients with hormone responsive BC receiving endocrine therapy and IF, adiponectin, which exerts anti-tumor effects, was increased. Moreover, both fasting and IF prevent tamoxifen-induced endometrial hyperplasia. In mice, these long-lasting effects are associated with long-term anti-cancer activity. These results support the rationale to further investigate this association in women at increased risk of breast cancer.
Main objective: The main aim is to verify whether LDT increases circulating SHBG more than lifestyle intervention (LI) with or without intermittent caloric restriction (ICR) after 6 months.
The secondary aims are:
- to verify whether ICR significantly modulates main and secondary endpoints such as HOMA-index, inflammatory markers, lipid profile, Adiponectin/Leptin (A/L) ratio, quality of life (QoL), Body mass index (BMI), body composition, safety and toxicity;
- to verify whether LDT significantly modulates secondary endpoints, such as HOMA-index, immune and inflammatory markers, lipid profile, A/L ratio, QoL, BMI, fat body composition, safety and toxicity;
- to investigate differences in microbiome composition by arms and the effect of changes in microbiome on QoL taking into account circulating biomarkers, cytokines, immune modulators and inflammatory proteins in serum;
- to investigate MD (Mammographic Breast Density) changes by LDT vs LI, with or without ICR. This aim will be performed in a subgroup of participants (not all the participants will undergo mammography due to younger age).
Per informazioni relative al Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza (PNRR) consulta il portale ItaliaDomani e il portale dedicato alla Missione Salute.